Neurotoxinas, neuroinflamação e doenças neurodegenerativas

A inflamação desempenha um importante papel na saúde. No entanto, uma sútil desregulação desta resposta altamente ordenada, pode levar a inúmeras patologias. Restringir a expressão de moléculas inflamatórias  e de receptores/cascatas de sinalização em alguns tipos celulares é a chave da estratégia regulatória fisiológica. Sob condições saudáveis, moléculas inflamatórias estão transcricionalmente inibidas, porém seus genes são prontamente induzidos quando um processo inflamatório é iniciado (Doty et al., 2015).

A síntese de moléculas inflamatórias é controlada através de duas vias inflamatórias intracelulares, a JNK/AP1 e IKK/NF-kB, as quais se diferem em seus componentes de sinalização “upstream”, mas convergem na indução da expressão de genes inflamatórios. Estas vias podem ser ativadas por diversos mecanismos, como por exemplo, pelas citocinas pró-inflamatórias IL 1 e TNF-α, através de receptores específicos na superfície celular (Ofelsky & Glass, 2010). Simultaneamente às vias de sinalização mediadas por receptores, a sinalização inflamatória também pode ser estimulada por estresse celular, tais como: toxinas, espécies reativas de oxigênio, estresse do retículo endoplasmático, hipóxia e lipotoxicidade (Mcnelis & Olefsky, 2014).

Assim como ocorre a nível periférico, o sistema nervoso central pode desencadear um processo inflamatório tanto em resposta a patógenos exógenos quanto em resposta a moléculas endógenas, sob condições de estresse, trauma ou degeneração. Os mecanismos inflamatórios contribuem para a patofisiologia de infecções cerebrais, da epilepsia e doenças neurodegenerativas (Barrientos et al., 2015). Prejuízos na plasticidade sináptica, danos sinápticos e perda funcional, ocorrerem precoce e progressivamente em condições de neuroinflamação crônica, como observado em doenças neurodegenerativas (Doty et al., 2015).

A inflamação crônica e o envelhecimento induzem estresse celular, e concomitante prejuízo das funções neuronais básicas. Doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, têm como base processos neuroinflamatórios. Nestas doenças já se demonstrou que a inflamação antecede o aparecimento de déficits cognitivos e danos cerebrais.

No LaNeurotox,  estudamos aspectos básicos da neuroinflamação induzida por diferente neurotoxinas, tais como ureases, jaburetox, toxinas animais e outras moléculas, em modelos em roedores in vivo, ex vivo e in vitro, utilizando técnicas de eletrofisiologia, neuroquímica, e imageamento.  As vias de sinalização ativadas por neurotoxinas, em particular eicosanoides, neurotransmissores e canais iônicos, também são temas de pesquisa no LaNeurotox.

 

Referências citadas:
BARRIENTOS, R.  et al. Neuroinflammation in the normal aging hippocampus. Neuroscience, v. 309, p. 84-99,  2015.
DOTY, K. R.; GUILLOT-SESTIER, M.-V.; TOWN, T. The role of the immune system in neurodegenerative disorders: adaptive or maladaptive ? Brain research, v. 1617, p. 155-173,  2015.
OLEFSKY, J. M.; GLASS, C. K. Macrophages, inflammation, and insulin resistance. Annual Review of physiology, v. 72, p. 219-246,  2010

 

 

 

  1. Neuroinflamação, EETs e a enzima epóxido hidrolase