Neurotoxicidade de ureases e peptídeos derivados

Introdução a neurônios e neurotoxidade

O sistema nervoso é formado por dois tipos principais de células especializadas:  neurônios e glia.  Nosso corpo é formado por trilhões de células; destas aproximadamente 100 bilhões são neurônios. Estas células altamente especializadas são  responsáveis por carrear mensagens através do corpo via um processo eletroquímico chamado neurotransmissão, do qual  o potencial de ação é um dos principais eventos. As células da glia, que são até 50 vezes mais abundantes que neurônios, dão suporte a estes fornecendo nutrientes e removem debris após a morte neuronal.

Um neurônio típico tem quatro regiões distintas.

  • Corpo celular (soma): nele é feito todo o controle metabólico, bem como a síntese e degradação de proteínas e outros compostos.
  • Dendritos: estruturas que se estendem a partir do soma e são responsáveis por receber a informação proveniente dos neurônios vizinhos. Um neurônio pode ter milhares de dendritos.
  • Axônio: estrutura única, em forma de fibra, responsável em transmitir aos outros neurônios o sinal que chega pelos dendritos. Existe apenas um axônio por neurônio.
  • Terminais do axônio: nessas estruturas em forma de botão, na extremidade do axônio, se localizam vesículas com os neurotransmissores, que são o meio químico através do quais os neurônios se comunicam com outras células.

Como todas as células vivas, os neurônios apresentam  carga elétrica negativa em suas membranas, de – 70 mV, resultado da distribuição assimétrica de íons dentro e fora da célula. A concentração de íons Na+ é maior no exterior da célula, enquanto a concentração de íons K+ é maior no interior da célula. Essa diferença, chamada de “potencial de membrana” ou “de repouso”,  é gerada pela bomba de Na+/K+, uma proteína da membrana plasmática que bombeia três ións Na+ para fora da célula, e ao mesmo tempo, dois íons K+  para dentro da célula.  Uma das habilidades especiais que possibilita ao sistema nervoso a troca rápida de informações é a geração de potenciais de ação nos neurônios. Quando um estímulo atinge a membrana do neurônio (pode ser um estímulo químico, físico, farmacológico, etc, conforme o tipo da célula) ocorre uma pequena despolarização local, tornando a membrana menos negativa. Se esse estímulo gerar uma diferença de potencial igual ou maior que o limiar de ativação, o potencial de ação iniciará e será propagado rapidamente ao longo do axônio.

Existem duas etapas principais do potencial de ação:

potencial de acao_arp

Fase ascendente: Canais de Na+ ativados por voltagem se abrem e Na+ entra na célula. A entrada deste íon gera uma despolarização do potencial de membrana, ou seja, varia de – 70 mV até voltagens positivas, em torno de +50 mV.

Fase descendente: os canais de Na+ fecham-se e canais de K+ são abertos para a saída de K+. Nesse momento a célula perde íons positivos (K+)  fazendo seu potencial de membrana retornar aos valores negativos. Ocorre também uma hiperpolarização transiente, em que a célula atinge potenciais mais negativos que o potencial de repouso, desencadeando o período refratário, momento que a célula fica impossibilitada de responder à um novo estímulo, ou seja, fica insensível.

Ao atingir o terminal do axônio, o potencial de ação abrirá canais de Ca2+, permitindo a entrada desse íon no citoplasma, o que ativará a maquinaria de exocitose e promoverá a fusão das vesículas sinápticas contendo neurotransmissores com a membrana do neurônio. Uma vez liberados na fenda sináptica, os neurotransmissores se ligarão aos seus receptores pós-sinápticos em outro neurônio, ou célula muscular, transmitindo assim a informação.

Sinapse menor

Existem muitos tipos de neurotransmissores, a maioria são moléculas simples derivadas de aminoácidos ou de natureza peptídica.

Cada neurônio sintetiza apenas um tipo de neurotransmissor, mas pode ter receptores para uma infinidade de neurotransmissores produzidos por outros neurônios.

Em mamíferos, a acetilcolina é o neurotransmissor liberado pelos neurônios motores na fenda sináptica da junção neuromuscular, e esta pode se ligar a dois tipos de receptores, conforme o tipo de célula muscular que um dado neurônio controla:  receptores muscarínicos, para músculos lisos e cardíacos, ou receptores nicotínicos, para os músculos esqueléticos. Além de atuar na periferia, esses neurotransmissores também são importantes no sistema nervoso central, estabelecendo comunicação entre neurônios.

Outros neurotransmissores importantes são o ácido gama-aminobutírico (GABA), que tem uma ação inibitória por abrir canais de cloreto na célula pós-sináptica, causando hiperpolarização, e tornando a célula refratária a outros estímulos; a dopamina, neurotransmissor envolvido na doença de Parkinson, quando ocorre morte de neurônios dopaminérgicos no cérebro do paciente; a serotonina, neurotransmissor que regula funções como sono, humor, libido.

Em insetos, o funcionamento do sistema nervoso central é muito semelhante ao dos animais superiores.   Além de utilizarem a grande maioria dos neurotransmissores conhecidos para os animais superiores, insetos possuem alguns neurotransmissores próprios, como a octopamina e a proctolina, entre outros.  Algumas diferenças nos insetos merecem destaque, como o fato da junção neuromuscular utilizar glutamato ou octopamina como neurotransmissores, ao invés de acetilcolina  como em mamíferos.

No LaNeurotox estamos estudando a neurotoxicidade das ureases e de peptídeos derivados, como o Jaburetox, sobre o sistema nervoso e junção neuromuscular.  Utilizamos ratos e camundongos como modelos de  mamíferos, e no caso de insetos, utilizamos os barbeiros Triatoma infestans e  Rhodnius prolixus, as baratas Phoetalia pallida e Nauphotea cinerea, o gafanhoto Locusta migratoria, e a mosca das frutas Drosophila melanogaster.

Referência geral para essa seção:
 Principles of Neural Science, fifth edition, Eric R. Kandel. 2014.
Figuras modificadas a partir de originais disponíveis em  Wikimedia Commons (http://commons.wikimedia.org/)
  Veja também:
  1. Ureases e Jaburetox: efeitos neurotóxicos em insetos
  2. Ureases: efeitos neurotóxicos em mamíferos